天博体育官网又到一年的诺贝尔奖颁奖了,今年的诺贝尔生理学或医学奖授予科学家维克托·安布罗斯(Victor Ambros)和加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun),以表彰他们“发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的作用”。
其实早在2006年,诺贝尔生理学或医学奖就颁给了一项极其相似,或者说是包含了microRNA(miRNA)的研究——RNA干扰,只不过当时颁给的研究者发现的是RNA干扰的一种,siRNA。而今年有一种补齐的感觉,颁给了同属RNA干扰的miRNA。
不过在此之前,我们先盘一下RNA干扰、miRNA、siRNA这几个是个什么玩意。
高中生物的遗传学告诉我们,绝大部分生物的遗传过程都基于一套中心法则:DNA到mRNA,mRNA到蛋白质。
但一个很简单的问题:我们每个细胞里的DNA都是一样的,那为什么会出现这么多种多样的细胞、组织、器官?为什么DNA都一样,我们却有心、肝、脾、肺、肾、四肢、大脑各种各样的结构?
很显然,生物体内的遗传学没那么简单,虽然大原则是中心法则,但里面肯定还存在很多的小原则——这就是基因的表达调控过程。
而miRNA就是其中的一环,这一环就发生在上面标粗的,mRNA到蛋白质的过程中。
当mRNA从DNA上转录出来,它要穿过细胞核,通过核孔,到达细胞质,寻找核糖体,才能开始产生蛋白质。而这个“漫长”的过程中,它要经历一次浴火重生,甚至浴火消亡。
它里面的各种碱基会被精简:不表达蛋白质的内含子会被切掉,即使是有功能的外显子也会被选择性地筛选掉,这个过程原始的mRNA(或者叫pre-mRNA)会经历浴火重生,变成成熟的mRNA天博体育官网。
而还有很多mRNA,则是另一个命运:它们会遇到一些比他们小得多的小RNA,比如单链的microRNA,或者双链的siRNA(也就是2006年的诺贝尔生理学或医学奖),这些小RNA会和他们结合,接着mRNA被破坏或者结构发生改变,表达的过程减弱,甚至终止。
非常简单粗暴,但也非常直接有效——这也是为什么2006年双链的小RNA,siRNA和RNA干扰技术就拿到了诺奖,因为这一套方法不仅会导致RNA降解,还能以此开发各种可能的药物,,就是基于RNA干扰的原理天博体育官网。
siRNA和miRNA虽然都是在mRNA到蛋白质这个过程中发挥调控作用的,但是却有不少差别:
首先是产生的过程,miRNA和基因类似,会先表达出一段稍微长一点的pre-miRNA,之后在Dicer酶的处理下形成miRNA;而siRNA就不一样了,它本身是一种长链的RNA,在Dicer酶的作用下发生了剪切才形成了小小的片段。
其次就是结构了,siRNA是基于双链RNA剪切形成的,本身一个相对稳定的双链结构天博体育官网,而miRNA则是和mRNA类似的单链结构,主打一个简单快速反应,但是稳定性就差一些天博体育官网。
而它们调控的对象也很不相同,比如siRNA主要通过一对一,精准控制某个mRNA基因,而miRNA(主要在动物中)则是AOE攻击,会广泛地调控上百个mRNA。
这也就使得两种小RNA在调控以及药物设计时的思路很不一样——siRNA主要就是设计成针对特定基因的调控位点,通过准确地影响某个基因,来实现药物治疗;而miRNA则是基于更加广泛的调控功能来设计药物,比如通过影响miRNA的调控过程,来达到一些治疗功能。
2004年,有人发现miRNA和癌症息息相关:大约50%的miRNA位点都落在了癌症易感的基因位点上——而伴随着miRNA越来越多的被发现,大家也越来越证实:miRNA真的和癌症关系很大,而调控关系很复杂。
比如miRNA的调控与身体里的免疫细胞,B细胞的成熟密切相关,而当相关的miRNA(miR-155)发生突变之后,B细胞的发育成熟过程就来了个180度大转弯,成了危害性极强的恶性B细胞,引起白血病。
此外,还有研究发现,miRNA的过程可以有效控制细胞增殖——而细胞增殖恰恰是癌细胞最强大的“武器”,也是癌细胞最显著的特点,大量的细胞增殖形成肿瘤天博体育官网,诱发恐怖的癌症。
这就给科学家一个抗癌的新思路——如果我能通过调控miRNA,一口气控制多个基因的表达改变,是不是就可以控制细胞的增殖,来抑制癌症呢?
2022年,北京大学的研究团队就开发出了一种蛋白质可以调控miRNA的过程,恢复在癌细胞中受到损伤的miRNA调控过程,从而成为了一种新的抗癌新方法。
而类似的新药开发过程还有很多,这也是诺奖的意义之一——奖项的颁布,激发这一领域新的研究新的推动,也许就能在未来给我们带来更多的惊喜。
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